RESUMO
Abstract Several factors trigger the development of genetic mutations that are responsible for causing a neoplasm. Medulloblastoma is a malignant and invasive cerebellar neoplasm, that affects children and young adults. Mucinous carcinoma is a special type of breast cancer. Being a special atypical subtype of invasive carcinoma, it most frequently affects women of advanced age and represents 1 to 7% of all breast cancers. The reported case aims to show the rarity of the occurrence of desmoplastic medulloblastoma and mammary mucinous carcinoma in a young patient in a short period of time, in different sites, without direct anatomical attachment and without occurrence of metastasis. Initially, this patient had a desmoplastic medulloblastoma and was treated with lumpectomy and radiotherapy. After 13 months, the patient was diagnosed with a mucinous breast carcinoma, underwent mastectomy, adjuvant chemotherapy and is currently undergoing endocrinotherapy. We conclude, based on the metachronous characteristic of the neoplasia and clinical characteristics, that the patient is likely to have Li-Fraumeni syndrome, an autosomal dominant disease with mutation of the TP53 gene, which is the the main involved. Because the patient does not present all the characteristics of the phenotype of the syndrome, she can thus be classified as having Li-Fraumeni variant or Li-Fraumeni-like syndrome.
Resumo Diversos fatores desencadeiam o desenvolvimento de mutações genéticas que são responsáveis por originar uma neoplasia. O meduloblastoma é uma neoplasia cerebelar maligna e invasiva que acomete crianças e adultos jovens. O carcinoma mucinoso é um tipo de câncer de mama especial por ser um subtipo atípico de carcinoma invasivo, que acomete com maior frequência mulheres de idade avançada e representa entre 1 a 7% do total de neoplasias mamárias. O caso relatado tem como objetivo mostrar a raridade da ocorrência do meduloblastoma desmoplásico e carcinoma mucinoso mamário em uma paciente jovem em um curto período de tempo, em diferentes sítios sem ligação anatômica direta e sem ocorrência de metástase. Inicialmente, esta paciente possuía um meduloblastoma desmoplásico e foi tratada com tumorectomia e radioterapia. Após 13 meses, a paciente foi diagnosticada com carcinoma mucinoso de mama, sendo submetida a mastectomia, quimioterapia adjuvante e atualmente está sendo tratada com endocrinoterapia. Concluímos, com base na característica metacrônica da neoplasia e características clínicas, que a paciente apresenta a síndrome de Li-Fraumeni, doença autossômica dominante com mutação do gene TP53, que é o principal gene envolvido nesta síndrome. Por não apresentar as características completas do fenótipo da síndrome, a paciente pode assim ser classificada como portadora de uma variante da síndorme de Li-Fraumeni ou síndrome do tipo Li-Fraumeni.
Assuntos
Humanos , Feminino , Adulto , Síndrome de Li-Fraumeni/diagnóstico , Neoplasias da Mama/diagnóstico , Neoplasias da Mama/genética , Neoplasias da Mama/patologia , Imageamento por Ressonância Magnética , Neoplasias Cerebelares/diagnóstico , Neoplasias Cerebelares/genética , Neoplasias Cerebelares/patologia , Neoplasias Cerebelares/diagnóstico por imagem , Síndrome de Li-Fraumeni/genética , Terapia Combinada , Adenocarcinoma Mucinoso/diagnóstico , Adenocarcinoma Mucinoso/genética , Adenocarcinoma Mucinoso/patologia , Diagnóstico Diferencial , Meduloblastoma/diagnóstico , Meduloblastoma/genética , Meduloblastoma/patologia , Meduloblastoma/diagnóstico por imagem , Neoplasias Primárias Múltiplas/diagnóstico , Neoplasias Primárias Múltiplas/genética , Neoplasias Primárias Múltiplas/patologiaRESUMO
OBJECTIVES: We investigated four components of the Wnt signaling pathway in medulloblastomas. Medulloblastoma is the most common type of malignant pediatric brain tumor, and the Wnt signaling pathway has been shown to be activated in this type of tumor. METHODS: Sixty-one medulloblastoma cases were analyzed for β-catenin gene (CTNNB1) mutations, β-catenin protein expression via immunostaining and Wnt signaling pathway-related gene expression. All data were correlated with histological subtypes and patient clinical information. RESULTS: CTNNB1 sequencing analysis revealed that 11 out of 61 medulloblastomas harbored missense mutations in residues 32, 33, 34 and 37, which are located in exon 3. These mutations alter the glycogen synthase kinase-3β phosphorylation sites, which participate in β-catenin degradation. No significant differences were observed between mutation status and histological medulloblastoma type, patient age and overall or progression-free survival times. Nuclear β-catenin accumulation, which was observed in 27.9% of the cases, was not associated with the histological type, CTNNB1 mutation status or tumor cell dissemination. The relative expression levels of genes that code for proteins involved in the Wnt signaling pathway (CTNNB1, APC, AXIN1 and WNT1) were also analyzed, but no significant correlations were found. In addition, large-cell variant medulloblastomas presented lower relative CTNNB1 expression as compared to the other tumor variants. CONCLUSIONS: A small subset of medulloblastomas carry CTNNB1 mutations with consequent nuclear accumulation of β-catenin. The Wnt signaling pathway plays a role in classic, desmoplastic and extensive nodularity medulloblastoma variants but not in large-cell medulloblastomas.
Assuntos
Adulto , Criança , Feminino , Humanos , Masculino , Proteína da Polipose Adenomatosa do Colo/análise , Proteína Axina/análise , Neoplasias Cerebelares/patologia , Meduloblastoma/patologia , beta Catenina/análise , Proteína da Polipose Adenomatosa do Colo/metabolismo , Proteína Axina/metabolismo , Distribuição de Qui-Quadrado , Neoplasias Cerebelares/genética , Neoplasias Cerebelares/metabolismo , Intervalo Livre de Doença , Expressão Gênica , Meduloblastoma/genética , Meduloblastoma/metabolismo , Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real , Estatísticas não Paramétricas , Via de Sinalização Wnt , beta Catenina/metabolismoRESUMO
Medulloblastoma is the most common malignant tumors of central nervous system in the childhood. The treatment is severe, harmful and, thus, has a dismal prognosis. As PRAME is present in various cancers, including meduloblastoma, and has limited expression in normal tissues, this antigen can be an ideal vaccine target for tumor immunotherapy. In order to find a potential molecular target, we investigated PRAME expression in medulloblastoma fragments and we compare the results with the clinical features of each patient. Analysis of gene expression was performed by real-time quantitative PCR from 37 tumor samples. The Mann-Whitney test was used to analysis the relationship between gene expression and clinical characteristics. Kaplan-Meier curves were used to evaluate survival. PRAME was overexpressed in 84 percent samples. But no statistical association was found between clinical features and PRAME overexpression. Despite that PRAME gene could be a strong candidate for immunotherapy since it is highly expressed in medulloblastomas.
Meduloblastoma é o tumor maligno mais comum em sistema nervoso central na infância. O tratamento é agressivo e o prognóstico é restrito. Como PRAME está presente em vários tumores, incluindo meduloblastoma, e possui baixa expressão em tecidos normais, este antígeno pode ser ideal na imunoterapia. A fim de encontrar um potencial alvo molecular, investigamos a expressão PRAME em fragmentos de meduloblastoma e comparamos os resultados com as características clínicas de cada paciente. Análise da expressão do gene foi realizada por PCR real-time quantitativo em 37 amostras de tumor. O teste de Mann-Whitney foi utilizado para análise da relação entre a expressão do gene e características clínicas e teste de Kaplan-Meier para avaliar a sobrevida. PRAME teve superexpresssão em 84 por cento amostras, mas não houve nenhuma relação estatística entre as características clínicas e superexpressão de PRAME. Apesar disso, o gene PRAME poderia ser um forte candidato para a imunoterapia, pois é altamente expresso em meduloblastomas.
Assuntos
Criança , Humanos , Antígenos de Neoplasias/genética , Neoplasias Cerebelares/genética , Perfilação da Expressão Gênica/métodos , Meduloblastoma/genética , Proteínas de Neoplasias/genética , Neoplasias Cerebelares/terapia , Imunoterapia , Meduloblastoma/terapia , Reação em Cadeia da Polimerase/métodos , Estatísticas não ParamétricasRESUMO
Medulloblastoma is a highly malignant primary tumor of the central nervous system. It represents the most frequent type of solid tumor and the leading cause of death related to cancer in early childhood. Current treatment includes surgery, chemotherapy and radiotherapy which may lead to severe cognitive impairment and secondary brain tumors. New perspectives for therapeutic development have emerged with the identification of stem-like cells displaying high tumorigenic potential and increased radio- and chemo-resistance in gliomas. Under the cancer stem cell hypothesis, transformation of neural stem cells and/or granular neuron progenitors of the cerebellum are though to be involved in medulloblastoma development. Dissecting the genetic and molecular alterations associated with this process should significantly impact both basic and applied cancer research. Based on cumulative evidences in the fields of genetics and molecular biology of medulloblastomas, we discuss the possible involvement of developmental signaling pathways as critical biochemical switches determining normal neurogenesis or tumorigenesis. From the clinical viewpoint, modulation of signaling pathways such as TGFβ, regulating neural stem cell proliferation and tumor development, might be attempted as an alternative strategy for future drug development aiming at more efficient therapies and improved clinical outcome of patients with pediatric brain cancers.
Meduloblastoma é um tumor maligno do sistema nervoso central (SNC). Na infância, representa o tumor sólido mais frequente e a principal causa de morte relacionada ao câncer. Tratamentos atuais incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia, que podem trazer prejuízos cognitivos e desenvolvimento de tumores secundários. Novas perspectivas terapêuticas surgem com a identificação de células-tronco em gliomas, as quais apresentam alto potencial tumorigênico e maior resistência à radioterapia e quimioterapia. A hipótese das células-tronco tumorais sugere que a transformação de células-tronco e/ou progenitores neurais do cerebelo está envolvida no desenvolvimento do meduloblastoma. Portanto, analisar alterações genéticas e moleculares envolvidas nesse processo é de grande importância na pesquisa básica e aplicada ao câncer. Nesse sentido, discutimos o possível envolvimento de vias de sinalização bioquímica críticas a ambos os processos de neurogênese normal ou tumorigênese, com base em evidências atuais na área de genética e biologia molecular dos meduloblastomas. Do ponto de vista clínico, a modulação de vias de sinalização como a do TGFβ, regulando proliferação de célula-tronco neural e desenvolvimento tumoral, pode ser uma estratégia alternativa para o desenvolvimento de novos medicamentos objetivando-se terapias mais eficientes e melhora do prognóstico dos pacientes pediátricos com câncer de SNC.
Assuntos
Humanos , Neoplasias Cerebelares/patologia , Meduloblastoma/patologia , Células-Tronco Neoplásicas/patologia , Células-Tronco Neurais/patologia , Transdução de Sinais , Fator de Crescimento Transformador beta , Neoplasias Cerebelares/etiologia , Neoplasias Cerebelares/genética , Meduloblastoma/etiologia , Meduloblastoma/genética , Transdução de Sinais/genética , Fator de Crescimento Transformador beta/genéticaRESUMO
Von Hippel Lindau disease is a hereditary syndrome characterized by the appearance of benign and malignant tumors in different organs. Its incidence is 1 case per 36000 born alive. We report a family with the disease. The index case was a male with a bilateral pheochromocytoma and cerebelar and retinal hemagioblastomas that had a sudden death due to a cerebrovascular accident at the age of 52 years. One sibling had central nervous system and retinal hemangioblastomas and other was operated for an unilateral pheochromocytoma. Both siblings had the R167Q VHL mutation of the syndrome. Other family members did not have the mutation.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adolescente , Adulto , Doença de von Hippel-Lindau/diagnóstico , Doença de von Hippel-Lindau/genética , Doença de von Hippel-Lindau/complicações , Feocromocitoma/genética , Predisposição Genética para Doença , Hemangioblastoma/genética , Mutação , Neoplasias Cerebelares/genética , Neoplasias da Retina/genética , Neoplasias das Glândulas Suprarrenais/genética , Linhagem , Proteína Supressora de Tumor Von Hippel-LindauRESUMO
Os lipomas do ângulo pontocerebelar sao tumores muito raros. Em geral sao assintomáticos, achados fortuitos em autópsia, tomografia computadorizada (TC) de crânio ou ressonância nuclear magnética do encéfalo. Os autores apresentam o caso de paciente, feminina, branca, 14 anos, há três anos com diminuiçao da audiçao à esquerda e há um ano com cefaléia, tipo hemicrânia à esquerda. A TC de crânio evidenciou lesao hipodensa, sem captaçao de contraste, no ângulo pontocerebelar esquerdo. A paciente foi submetida a cirurgia por via retrossigmóidea para abordagem da lesao, que se apresentou de coloraçao amarelada, característica de tecido adiposo. Tendo em vista o envolvimento de estruturas nervosas (VII e VIII nervos cranianos), optou-se pela exérese parcial da lesao. A paciente evoluiu com melhora da cefaléia, sem piora do déficit auditivo. Após três anos de seguimento, mantém o quadro estável. Conclui-se que os lipomas do ângulo pontocerebelar, quando assintomáticos, podem ser tratados conservadoramente. Entretanto aqueles associados a sintomatologia persistente e progressiva devem ser operados. A exérese total ou parcial vai depender do envolvimento ou nao das estruturas neurovasculares adjacentes
Assuntos
Humanos , Adolescente , Feminino , Neoplasias Cerebelares/genética , Ângulo Cerebelopontino , Lipoma/genética , Audiometria , Neoplasias Cerebelares/etiologia , Neoplasias Cerebelares/cirurgia , Lipoma/genética , Lipoma/cirurgia , Tomografia Computadorizada por Raios XRESUMO
O objetivo dessa apresentação é a discussão do caso de uma paciente com a Síndrome de von Hippel-Lindau, sob os seus diferentes aspectos clínicos, laboratoriais, radiológicos e terapêuticos. A seguir será apresentado o estudo genético realizado na paciente e serão discutidas a principais alterações gênicas envolvidas no aparecimento dessa síndrome clínica.